Die erste Generation des Acura MDX wurde 2001 auf den Markt gebracht und zielt auf den Premium-SUV-Sektor des nordamerikanischen Marktes ab.
Dieser neue SUV, der auf Hondas mittelgroßer Plattform aufgebaut ist – wie der Accord, TL oder TSX – war mit einem standardmäßigen 3,5-Liter-SOHC-V6-Motor mit 240 PS und einem 5-Gang-Automatikgetriebe ausgestattet. Der MDX von 2001 war außerdem mit einem automatischen Allradantriebssystem (VTM-4), einem neu entwickelten Navigationssystem und einem DVD-Unterhaltungssystem ausgestattet. Der Acura MDX wurde von der Zeitschrift Motortrend zum „SUV des Jahres 2001“ gewählt. Im Jahr 2003 wurde das Modell als Ultra Low Emission Vehicle eingestuft und erhielt gleichzeitig eine zusätzliche Leistungssteigerung von 20 PS.