Die Premium-Marke Buick ersetzte das Regal-Modell 2004 als Modelljahr 2005 durch den neuen LaCrosse.
Er hatte zwei V6-Motoren und Frontantrieb. Trotz seines serienmäßig angebotenen 4-Gang-Automatikgetriebes war er sparsam im Kraftstoffverbrauch und erhielt daher 2006 als erstes Fahrzeug den SULEV-Titel (Super Ultra Low Emission Vehicle). Die Standardoptionen waren großzügig und sogar ein Sechssitzer Version verfügbar war. Der Basismotor hatte 200 PS aus 3,8 Liter Hubraum, während der CXS (höchste Ausstattung) 3,6 Liter Hubraum hatte und 240 PS hatte. Letzterer war auch mit einem 4-Gang-Automatikgetriebe gekoppelt.

In der Kabine gab es aufgrund seines großen Radstands von 2,8 Metern (110 Zoll) viel Platz. Ein weiterer Pluspunkt für das Fahrzeug war die vom IIHS erhaltene Gesamtwertung, die das Auto zu den Besten seiner Klasse zählte. Der CXS hatte auch Schalensitze aus Leder, aber in beiden Ausstattungsvarianten waren die Sitzheizungen eine Option.

Im letzten Produktionsjahr 2008 erhielt der LaCrosse den 5,3-Liter-V8-Small-Block-Motor namens LaCrosse Super. Mit einer Sprintzeit von 0 auf 60 mph (0-97 km/h) in 5,7 Sekunden und einer Höchstgeschwindigkeit von 240 km/h (150 mph) war es die schnellste Buick-Serie, die jemals produziert wurde. Im Dezember 2008 wurde der LaCrosse aus der Produktion genommen.