Die zweite Generation des Buick LaCrosse wurde 2009 auf der North American International Auto Show in Detroit als 2010er Modell vorgestellt.
Es war eher eine Revolution als nur eine Weiterentwicklung seines Vorgängers. GM verwendete dafür die Epsilon II LWB-Plattform, die mit anderen Autos der Gruppe wie Opel/Vauxhall Insignia, Buick Regal oder Chevrolet Impala geteilt wurde. GM vervollständigte die neue Designsprache mit einer neuen Motorenpalette, die entweder leistungsstärkere oder sparsamere Triebwerke lieferte.

Die angewinkelten, nach hinten gekehrten Scheinwerfer mit engen Kurven formten einen aggressiven Look für die große Buick-Limousine an der Front. Der Wasserfallgrill war bereits ein gängiges ästhetisches Konzept für die amerikanische Premiummarke. An den Seiten ähnelte die geformte Gürtellinie einigen älteren Fahrzeugen aus Buicks Aufstellung. Auf der Rückseite schneiden die vergrößerten Rücklichter einen großen Teil der hinteren Seitenverkleidungen ab.

Im Inneren betonte Buick den Akzent auf Technologie und führte ein neues Infotainmentsystem mit einer Option für DVD-Player für die Passagiere auf den Rücksitzen ein, die auf der Optionsliste verfügbar war. Theatersitze inspirierten die elegante Kabine mit breiten Sitzen an der Vorderseite und geschwungener Mittelkonsole. GM verbesserte die Sicherheit im LaCrosse. Seine adaptiven Scheinwerfer, die eine 15-Grad-Beleuchtung in Kurven gewährleisteten, führten mehr Airbags für den Seitenschutz ein.

Unter der Motorhaube installierte GM eine große Auswahl an Benzinmotoren, die ausschließlich mit einem 6-Gang-Automatikgetriebe gekoppelt waren. Bei ausgewählten Versionen ging die Kraft nach vorne oder in alle Ecken.