Die fünfte Generation der Mercedes-Benz E-Klasse wurde 2016 auf der North American International Auto Show vorgestellt.
Es war eine klare Abkehr von der bisherigen Designsprache.

Mitte der 90er Jahre wechselte Mercedes-Benz von einem Monoblock-Scheinwerferdesign zu einem Doppelscheinwerfer, der bei der E-Klasse zu sehen war und bis 2016 mit der Einführung der fünften Generation der Mittelklasse verwendet wurde Limousine der deutschen Marke.

Die Frontpartie unterstreicht den Business-Class-Limousinen-Status des Autos. Er präsentierte sich je nach Design- und Ausstattungslinie in einem anderen Look. Das Basismodell wies als Exclusive Line den klassischen Mercedes-Benz Kühlergrill mit dem Stern auf der Motorhaube auf. Die Modelle Avantgarde und AMG Line waren am Sportgrill mit einer großen Plakette in der Mitte zu erkennen. Die breiten Schultern über den hinteren Radläufen verstärkten das Erscheinungsbild des Fahrzeugs, und am Heck zeigten die einteiligen Rückleuchten ein Zweibalken-Design.

Im Inneren bot die E-Klasse 2016 als Option zwei hochauflösende Displays mit jeweils einer breiten Diagonale von 12,3 Zoll – eine Premiere in diesem Segment. Unter der Abdeckung der gemeinsamen Klasse erschienen die beiden Displays als Breitbildschirm und bildeten mit dem Kombiinstrument und dem Infotainmentsystem ein einziges horizontales langes Display. Darüber hinaus kamen berührungsempfindliche Bedientasten („Touch Controls“) am Lenkrad zum ersten Mal in einem Auto zum Einsatz. Wie eine Smartphone-Oberfläche reagieren sie auf horizontale und vertikale Wischbewegungen, sodass der Fahrer das gesamte Infotainmentsystem per Fingerwisch steuern kann, ohne die Hände vom Lenkrad nehmen zu müssen.

Die Mercedes-Benz E-Klasse 2016 startete mit zwei Motorisierungen: dem E 200 mit einem Vierzylinder-Benziner und dem E 220 d mit einem völlig neuen Vierzylinder-Diesel.