La primera generación de Acura MDX se lanzó en 2001, apuntando al sector de SUV Premium del mercado norteamericano.
Construido sobre la plataforma de tamaño mediano de Honda, como el Accord, TL o TSX, este nuevo SUV estaba equipado con un motor SOHC V6 estándar de 3.5 L que genera 240 hp y una transmisión automática de 5 velocidades. La MDX 2001 también presentaba un sistema automático de tracción en las cuatro ruedas (VTM-4), un sistema de navegación recientemente desarrollado y también un sistema de entretenimiento con DVD. El Acura MDX fue votado como ‘SUV del año 2001’ por la revista Motortrend. En 2003, el modelo fue calificado como Vehículo de Emisiones Ultra Bajas, mientras que también recibió un aumento de potencia adicional de 20 hp.