La segunda generación del Buick LaCrosse se presentó en 2009 en el Salón Internacional del Automóvil de Norteamérica en Detroit como modelo de 2010.
Fue más una revolución que una simple evolución de su predecesor. GM utilizó para ello la plataforma Epsilon II LWB, compartida con otros coches del grupo como el Opel/Vauxhall Insignia, el Buick Regal o el Chevrolet Impala. GM completó el nuevo lenguaje de diseño con una nueva línea de motores que proporcionó motores más potentes o más eficientes en el consumo de combustible.

Los faros inclinados hacia atrás con curvas cerradas formaban una apariencia agresiva para el gran sedán Buick en la parte delantera. La parrilla en cascada ya era un concepto estético común para la marca premium estadounidense. En sus costados, la línea de cintura esculpida se parecía a algunos vehículos más antiguos de la alineación de Buick. En la parte trasera, las luces traseras agrandadas cortan una gran parte de los paneles de los cuartos traseros.

En el interior, Buick enfatizó el acento en la tecnología e introdujo un nuevo sistema de infoentretenimiento con una opción de reproductor de DVD para los pasajeros del asiento trasero que estaba disponible en la lista de opciones. Los asientos tipo teatro inspiraron la elegante cabina con amplios asientos en la parte delantera y una consola central curva. GM mejoró la seguridad en el LaCrosse. Sus faros adaptativos, que aseguraban una iluminación de 15 grados en las curvas, introdujeron más bolsas de aire para protección lateral.

Debajo del capó, GM instaló una amplia variedad de motores de gasolina combinados exclusivamente con una caja de cambios automática de 6 velocidades. El poder fue al frente o en todas las esquinas para versiones seleccionadas.