La première génération d’Acura MDX a été lancée en 2001, ciblant le secteur des VUS haut de gamme du marché nord-américain.
Construit sur la plate-forme de taille moyenne de Honda - comme l’Accord, le TL ou le TSX - ce nouveau VUS était équipé d’un moteur V6 SACT de 3,5 L de série développant 240 ch et d’une transmission automatique à 5 vitesses. Le MDX 2001 comportait également un système automatique à quatre roues motrices (VTM-4), un système de navigation nouvellement développé et également un système de divertissement DVD. L’Acura MDX a été élu « SUV de l’année 2001 » par le magazine Motortrend. En 2003, le modèle a été classé Ultra Low Emission Vehicle, tout en bénéficiant d’une augmentation de puissance supplémentaire de 20 ch.