La marque Premium Buick a remplacé le modèle Regal par la nouvelle LaCrosse en 2004 en tant qu’année modèle 2005.
Il avait deux moteurs V6 et une traction avant. Malgré sa boîte automatique à 4 rapports proposée de série, il était économe en carburant et fut ainsi le premier véhicule à recevoir le titre SULEV (Super Ultra Low Emission Vehicle) en 2006. Les options de série étaient généreuses, et même une six places version était disponible. Le moteur de base avait 200 ch à partir d’une cylindrée de 3,8 litres, tandis que le CXS (version la plus élevée) avait une cylindrée de 3,6 litres et avait 240 ch. Ce dernier était également accouplé à une transmission automatique à 4 rapports.

À l’intérieur de la cabine, il y avait beaucoup de place en raison de son grand empattement de 2,8 mètres (110 pouces). Un autre point positif pour le véhicule était la note globale reçue de l’IIHS, qui plaçait la voiture parmi les meilleures de sa catégorie. Le CXS avait également des sièges baquets en cuir, mais sur les deux niveaux de finition, les sièges chauffants étaient une option.

Au cours de la dernière année de production, 2008, la LaCrosse a reçu le moteur V8 petit bloc de 5,3 litres appelé LaCrosse Super. C’était la Buick de série la plus rapide jamais produite, avec un temps de sprint de 0 à 60 mph (0-97 km/h) en 5,7 secondes et une vitesse de pointe de 240 km/h (150 mph). En décembre 2008, la LaCrosse a été retirée de la production.