A primeira geração do Acura MDX foi lançada em 2001, visando o setor de SUVs Premium do mercado norte-americano.
Construído na plataforma de tamanho médio da Honda - como o Accord, TL ou TSX - este novo SUV foi equipado com um motor padrão 3.5L SOHC V6 de 240 cv e uma transmissão automática de 5 velocidades. O MDX 2001 também apresentava um sistema automático de tração nas quatro rodas (VTM-4), um sistema de navegação recém-desenvolvido e também um sistema de entretenimento em DVD. O Acura MDX foi eleito o ‘SUV do Ano 2001’ pela revista Motortrend. Em 2003, o modelo foi classificado como Ultra Low Emission Vehicle, além de receber um aumento de potência extra de 20 hp.