A marca Premium Buick substituiu o modelo Regal pelo novo LaCrosse em 2004 como ano modelo 2005.
Tinha dois motores V6 e tração dianteira. Apesar de sua transmissão automática de 4 velocidades oferecida como padrão, era eficiente em termos de combustível e, portanto, foi o primeiro veículo a receber o título SULEV (Super Ultra Low Emission Vehicle) em 2006. As opções padrão eram generosas e até um carro de seis lugares versão estava disponível. O motor base tinha 200 cv de cilindrada de 3,8 litros, enquanto o CXS (ajuste mais alto) tinha 3,6 litros de cilindrada e 240 cv. Este último também foi acoplado a uma transmissão automática de 4 velocidades.

Dentro da cabine, havia muito espaço devido à sua grande distância entre eixos de 2,8 metros (110 pol.). Outro ponto positivo para o veículo foi a classificação geral recebida do IIHS, que colocou o carro entre os primeiros de sua classe. O CXS também tinha bancos de couro, mas em ambos os níveis de acabamento, os bancos aquecidos eram uma opção.

No último ano de produção, 2008, o LaCrosse recebeu o motor de bloco pequeno V8 de 5,3 litros chamado LaCrosse Super. Foi a série mais rápida da Buick já produzida, com um sprint de 0 a 60 mph (0-97 kph) em 5,7 segundos e uma velocidade máxima de 240 kph (150 mph). Em dezembro de 2008, o LaCrosse foi retirado da produção.