Acura MDX первого поколения была выпущена в 2001 году и ориентирована на сегмент внедорожников премиум-класса на рынке Северной Америки.
Построенный на среднеразмерной платформе Honda, такой как Accord, TL или TSX, этот новый внедорожник был оснащен стандартным 3,5-литровым двигателем SOHC V6 мощностью 240 л.с. и 5-ступенчатой автоматической коробкой передач. MDX 2001 года также отличался автоматической системой полного привода (VTM-4), недавно разработанной навигационной системой, а также развлекательной DVD-системой. Acura MDX был признан журналом Motortrend «Внедорожником 2001 года». В 2003 году модель получила рейтинг Ultra Low Emission Vehicle, а также получила дополнительный прирост мощности на 20 л.с.