İlk nesil Acura MDX, 2001 yılında Kuzey Amerika pazarının Premium SUV sektörünü hedef alarak piyasaya sürüldü.
Accord, TL veya TSX gibi Honda’nın orta boy platformu üzerine inşa edilen bu yeni SUV, 240 beygir güç üreten standart 3.5L SOHC V6 motor ve 5 vitesli otomatik şanzıman ile donatıldı. 2001 MDX ayrıca otomatik dört tekerlekten çekiş sistemi (VTM-4), yeni geliştirilmiş bir navigasyon sistemi ve ayrıca bir DVD eğlence sistemi içeriyordu. Acura MDX, Motortrend dergisi tarafından ‘2001 Yılının SUV’si’ seçildi. 2003 yılında, model Ultra Düşük Emisyonlu Araç olarak derecelendirilirken, ayrıca 20 hp’lik ekstra bir güç artışı elde etti.